Op donderdag 11 maart jl. vond een webinar plaats met als onderwerp “IGJ in Coronatijd – alles wat je wilt weten over het inspectiebeleid en compliance”, op initiatief van de GLP-commissie.

Na een introductie door Ali Bouhuijzen, bestuursvertegenwoordiger van de GLP-commissie, die o.a. de namen van de aanwezige inspecteurs bekend maakte, ging het webinar verder met een voorstelronde door de aanwezige inspecteurs:

  • Erna Hissink: GLP en GCP
  • Yolanda van Kooij: GMP
  • Pieter Grotenhuis: PV
  • Inge Smits: Teamleider team Veiligheid (GLP, GCP, PV)
  • Ed Jansen: GLP
  • Marianne van Es-Gulinck: GLP en GCP
  • Rob Jaspers: GLP

en vervolgens met door het IGJ-team beantwoorden van vragen die van te voren door DARQA-leden aan het inspectieteam gesteld waren.

 

Algemeen

V: Hoe word je inspecteur?

A: Door te solliciteren op een vacature. Als je wordt aangenomen volg je een algemeen opleidingstraject voor de startende inspecteur van ongeveer 10 dagen en vervolgens een sectorspecifieke opleiding (IGJ). Daarnaast vindt er ‘training on the job’ plaats.

 

V: Wat zijn de gevolgen door de Brexit t.a.v. inspecties, studie en data acceptatie?

A: In navolging van de verhuizing van het EMA kantoor van de UK naar Nederland zien we dat veel infosystemen ook verhuisd zijn naar lokaties in Nederland. Dat heeft als gevolg dat er een toename is van inspecties in derde landen.

 

 

Corona Pandemie

V:

Op de website van IGJ stond lange tijd dat alleen urgente inspecties zouden uitvoeren, wat is de huidige status?

A:

Uitgangspunt is dat de GLP inspecties zoals gepland, zoveel mogelijk doorgang vinden en daarbij wordt ook nog zo veel mogelijk on site uitgevoerd, afhankelijk van de maatregelen die op dat moment gelden en de mogelijkheden ter plaatse.

 

V:

Hoe staat het met de PV inspecties?

A:

De PV inspecties gaan ook zoveel mogelijk door en er verandert op zich niet zo heel veel. Het zit meer in de logistiek omdat er meer online gedaan wordt in plaats van on-site. Dit jaar zijn er nog geen on-site inspecties uitgevoerd. Dat gaat prima omdat de inspecties heel erg document- en interviewgericht zijn.

 

V:

Hoe is dat wat GMP inspecties betreft?

A:

Vorig jaar is er een langere periode geweest waarin niet geïnspecteerd kon worden. In overleg met EMA is besloten dat GMP certificaten nodig voor de bedrijfsvoering automatisch verlengd werden tot eind 2021 onder de voorwaarde dat de nationale lidstaten voor die tijd een fysiek inspectiebezoek zouden hebben afgelegd. De achterstanden bij IGJ zijn echter opgelopen, er was al wat capaciteitsgebrek voordat COVID begon, dus dat is geen reële optie gebleken. We zijn nu bezig met een inhaalslag en dat betekent dat we voor de niet-kritische inspectiebezoeken werken met een verkort programma voor GMP inspecties. Dat betekent dat we in de regel maar 1 dag komen en dat het bezoek kort tevoren wordt aangekondigd en niet verschoven kan worden en dat er meer documentatie van te voren wordt opgevraagd en dat er een verkort GMP rapport wordt geschreven. Als alles goed is, krijgt het bedrijf wel een volwaardig GMP certificaat om de continuiteit te waarborgen. 

Bedrijven die als kritisch worden gezien, bedrijven die direct betrokken zijn bij de producten van geneesmiddelen die worden ingezet bij COVID, krijgen nog steeds een volwaardig inspectiebezoek.

Er is een achterstand in adviesaanvragen en in overleg met Pharmatech is besloten om daar een manier te vinden om zo weinig mogelijk beperkingen op te leggen in de continuiteit van de bedrijfsvoering maar daar wel strikter in te worden in de zin dat er zorgvuldiger wordt gekeken naar de mate waarin het bedrijf al klaar is voor een daadwerkelijk advies. Als een bedrijf nog niet zo ver is (nog geen contract getekend, nog geen procedure in het QMS ondertekend, nog geen validatie van de productie gedaan), is het negatieve advies om te wachten met een adviesaanvraag totdat het bedrijf verder is met de voorbereidingen. Het bedrijf moet te zijner tijd een nieuwe adviesaanvraag opstarten die weer onderop de stapel komt. Er vindt altijd wel eerst een oriënterend gesprek plaats om dit soort dingen te voorkomen.

Verder is er een aantal bedrijven aangeboden om een tijdelijke vergunning te krijgen. De bedrijfsbezoeken daarvoor hebben doorgang gevonden zodat de bedrijfsvoering zo min mogelijk hinder ondervond.

 

V:

Zijn er verbeteringen te noemen in het toezicht houden op, of uitvoeren van, GXP activiteiten als gevolg van de Corona pandemie?

A:

Er zijn als gevolg van de Corona pandemie wijzigingen in de manier van toezicht. Er zijn meer remote inspecties uitgevoerd, uit nood geboren. Wellicht dat we dat in de toekomst blijven gebruiken maar live inspecties zullen het grootste deel van de inspecties in beslag blijven nemen.

De EMA heeft voor GCP inspecties een specifieke guidance uitgebracht waarin de beperkingen van remote audits ook worden aangegeven: wat kan wel en wat kan niet. Sponsor inspecties kunnen makkelijker remote worden uitgevoerd omdat er veel van softwareapplicaties gebruik wordt gemaakt, voor site audits kan dat niet omdat je daar de source data en informed consent toch ter plaatse moet inspecteren.

Bij GMP vinden ook remote inspecties plaats en dan vooral als ze met het COVID vaccin te maken hebben. Dit wordt alleen gedaan bij bekende sites waar andere inspecties al eens fysiek hebben geïnspecteerd en waarvan de informatie gedeeld is met IGJ. Een remote inspectie wordt altijd gevolgd door een inspectie ter plaatse, als dat weer mogelijk is.

In Nederland wordt wel “hybride” geïnspecteerd: een korter bedrijfsbezoek aangevuld met digitale informatieuitwisseling. Dat vraagt meer inzet van beide kanten en ook de Wet Openbaarheid van Bestuur speelt een rol waar het file sharing betreft: de inspecteur moet de documenten kunnen inzien zonder dat ze worden opgestuurd naar de inspectie. De richtlijnen daarvoor staan ook op de EMA website.   

 

OECD GLP working group

V:

Zijn er updates vanuit de OECD GLP working group ten aanzien van nieuwe technologieën?

A:

Het afgelopen jaar is geïnventariseerd wat er leeft en waar er aan gedacht wordt waar het nieuwe technologieën betreft die misschien worden geïntroduceerd in veiligheidsstudies die onder GLP moeten worden uitgevoerd. Dat loopt nog. De Werkgroep GLP van de OECD komt in april weer bij elkaar om de resultaten van de inventarisatie te bespreken. Dan gaat het bijvoorbeeld om de inzet van cloud based technologieën, daar zitten allerlei haken en ogen aan en daar wordt wel over nagedacht. Zeker als dat een service is die door een extern bedrijf wordt geleverd. Blockchain en digitale histopathologie zijn ook voorbeelden van digitale technieken die je in veiligheidsstudies toegepast kunt gaan zien en hoe je daar GLP voor kunt claimen. 

De OECD heeft in 2019 een guidance gepubliceerd over het registreren van data die aangeleverd wordt bij de autoriteiten. In 2020 is er een position paper gepubliceerd over de rol van de sponsor bij studies. De OECD publiceert regelmatig FAQs op de eigen website.

 

Data integrity

V:

Waarom heeft de OECD Working Group een nieuw GLP Advisory Document opgezet over GLP Data Integrity (Draft 7 Aug 2020)? Validiteit van raw data en electronic records waren immers al gewaarborgd in eerdere GLP documenten No 1: OECD Principles on Good Laboratory Practice (as revised in 1997) en No 17: Application of GLP Principles to Computerised Systems (April 2016)?

A:

Er wordt nog hard gewerkt aan dit document, waarvoor vorig jaar een publieke consultatie is geweest. Er is veel commentaar op gekomen, dat is geïnventariseerd en er zal in april de nieuwe draft besproken worden. Dat is het normale proces en dan zal de Werkgroep het document wel of niet accepteren. Als dat zo is, dan wordt het document na afloop van de vergadering gepubliceerd, dus dat is in het gunstigste geval in de tweede helft van 2021. Document No. 17 is gemaakt naar aanleiding van veel vragen uit de industrie over de aanpak van validatie van systemen. Hierin worden een aantal onderwerpen onder de loep genomen die ook terugkomen in het Data Integrity document maar ook daar geldt voor dat het ook mede is ontwikkeld naar aanleiding van vragen vanuit de industrie en de verwachtingen van de inspecties wat bedrijven doen om de integriteit van data te waarborgen.

 

V:

Is het terecht om te stellen dat OECD No. 17 zich vooral richt op de validatie van systemen terwijl het Data Integrity document verder gaat dan het valideren van het systeem en meer gericht is op de hele life cycle van de data?

A:

Ja, validatie is 1 aspect van hoe je met systemen/apparatuur omgaat. Data integriteit is veel breder, dat gaat niet alleen over electronische data maar ook over papieren data en eventuele andere vormen van data. Hoe ga je om met data die gegenereerd wordt en hoe waarborg je de integriteit van die data.

 

V:

Er is grote aandacht voor Data Integriteit vanuit o.a. FDA, MHRA, WHO, PIC/s. Wat voor problemen worden er geconstateerd tav Data Integriteit in GxP in Nederland/Europa?

A:

Deze vraag wordt later beantwoord als het over ICT gaat.

 

ICT  

V:

We zien een toename van automatisering in farma. Waarop wordt met name gelet tijdens inspecties in de toepassing van ICT?

A:

Het hoofddoel is om te kijken of de studieresultaten van studies waarin ICT is gebruikt te vertrouwen zijn. Het is niet de bedoeling de systemen op validatieniveau helemaal te kunnen uitpluizen. Het gebruikte systeem moet “fit for purpose” zijn: het doet wat het moet doen in de studie, zoals bijvoorbeeld een Labnotebook met drop down menu’s. Zonder vrij invulveld kun je geen bijzondere opmerkingen kwijt waardoor het niet helemaal geschikt is voor het doel.

Documentatie is belangrijk en het bekijken daarvan, zoals bijvoorbeeld SOPs en data integriteit door middel van computervalidatie zijn daarbij belangrijke middelen.

 

V:

Zijn de inspecteurs speciaal opgeleid in validatie van ICT?

A:

Nee, dat is niet het geval, de training is daarvoor te beperkt. Wel een onderdeel van de opleiding is het kunnen inspecteren of een computersysteem aan de doelen voldoet. Validatie van computersystemen komt ook aan de orde tijdens de tweejaarlijkse OECD GLP inspector courses. De meerdaagse cursussen bestaan uit algemene sessies over de GLP vereisten, en meer specialistische workshops zoals het inspecteren van computersystemen.

 

V:

Kijken de GCP en GMP inspecteurs daar op dezelfde manier naar als de GLP inspecteurs?

A:

Ja, binnen de IGJ worden de inspecteurs op dezelfde manier getraind.

 

V:

Wat zijn veel voorkomende problemen t.a.v. ICT in GxP?

A:

Hierover heb ik in 2016 en 2018 al presentaties gegeven. De belangrijkste dingen die we zien zijn ontbrekende documentatie, zoals ontbrekende URS en test records waaruit bijvoorbeeld niet blijkt dat alle bugs uit het systeem zijn gehaald., waardoor niet wordt onderbouwd dat het systeem goed is opgezet en getest.

Een ander voorbeeld is het ontbreken van een SLA met een extern bedrijf dat diensten levert. Er moet iets op papier staan over het waarborgen dat de dienst goed geleverd wordt.

Wat we ook wel zien is dat er geen SOPs zijn of dat de aanwezige SOPs niet goed gevolgd worden, zoals bijvoorbeeld een SOP voor het archiveren van papieren data en van elektronische data. Een SOP over risicomitigatie (firewall, viruscontroller) of over change control om de validatiestatus te handhaven ontbreekt ook wel eens, bijvoorbeeld in het geval dat een service-engineer “even” een nieuwe patch installeert. 

 

Periodic review Computerised System versus Apparatus

V:

OECD No. 17 gaat specifiek over ICT system life cycle vs OECD No. 7 gericht op de data life cycle. Klopt dat?

A:

Ja, dat kan je wel stellen.

 

De OECD nr 17 gaat over Computerised Systems, de overige OECD’s beschrijven apparatus of computerised systems. In de OECD nr 17 wordt specifiek gesproken over periodic review, de andere OECD’s niet, wel maintenance en performance tests.

V:

Geldt periodic review dan alleen voor Computerised Systemen en minder op equipment?

A:

We verwachten dat periodic review op min of meer continue basis gebeurt, en niet slechts 1 keer, onafhankelijk van het systeem. Je zult dat regelmatig moeten herhalen aan de hand van de door het bedrijf vastgestelde frequentie.

 

V:

Hoeft periodic review voor de GLP systemen die niet gedefinieerd zijn als een Computerized System (Apparatus), bijvoorbeeld een centrifuge, refrigerator, pipette, indamblok en balances (niet als Computerized System ) dan niet?

A:

Er wordt door de inspectie verwacht dat ook andere apparatuur periodiek gecheckt wordt op het correct functioneren er van.

 

Analyseren van monsters buiten een GLP studie

V:

Indien monsters zijn genomen in een GLP studie en geanalyseerd buiten de studie b.v. later door de sponsor voor slechts research doeleinden, hoe moet dit dan behandeld worden in het studieplan en het GLP rapport?

A:

Die vraag is beantwoord bij de FAQs op de OECD website. Als het onderdeel is van een studie dan verwacht je dat alle resultaten die tijdens de studie worden gevonden ook worden gerapporteerd in het studierapport, inclusief resultaten van analyses of tests die niet in het studieplan waren opgenomen. In de praktijk kan de sponsor nog iets extra’s willen hebben voor verdere ontwikkeling, buiten de scope van de studie. In incidentele gevallen kan dat gedaan worden, dan is de verwachting dat ook dat wat extra gedaan wordt, bijvoorbeeld het verzamelen van specimen, in het studieplan en in het studierapport wordt beschreven. Ook moet door de onderzoeksleider in het rapport worden aangegeven in hoeverre die extra activiteiten van invloed zijn geweest op de resultaten van de studie. In het studierapport dient volkomen transparant beschreven te worden wat er is gebeurd in het kader van de extra research activiteiten. In principe dienen alle resultaten in het studierapport te worden beschreven.  Tijdens studie audits zal van geval tot geval beoordeeld worden door de inspectie of er op de juiste en volledige wijze is gerapporteerd. De reden dat GLP vereist dat alle resultaten, inclusief onverwachte resultaten en data van testen die niet voorzien waren in het studieplan, dienen te worden gerapporteerd is dat een beoordelaar die informatie nodig heeft voor een volledige beoordeling. Het kan niet worden uitgesloten dat die informatie relevant is omdat een beoordelaar ook kennis heeft van andere studies 

 

Process/facility inspecties

V:

Binnen een CRO worden in hoge mate multiple dose studies uitgevoerd. Deze studies zijn standaard en alle processen in deze studies kunnen als high frequently en repetative gezien worden. Hierdoor kunnen standaard on-site study based inspecties vervangen worden door proces-based inspecties gedurende de experimentele fase. Dit kan betekenen dat afzonderlijke studies niet specifiek on site bekeken zijn, echter de processen binnen deze studies zijn geborgd middels het proces inspectie programma. Hoe kijkt IGJ tegen deze benadering aan?

A:

Staat goed omschreven in het OECD document over short term studies wat  proces based inspecties en wat study based inspecties zijn. In de praktijk is dat wel eens verwarrend en heeft men het over een procedure based inspectie. Een proces based inspectie kan je uitvoeren voor studies die vergelijkbaar zijn en waar je een selectie uit maakt.

 

V:

Geldt dit ook voor multiple dose studies?

A:

Ja, dat kan in principe in een GLP studie als er identieke handelingen plaatsvinden binnen die studies. Het is aan QA om een adequate combinatie van verschillende typen interne inspecties te definiëren en uit te voeren om uiteindelijk ook een betrouwbare uitspraak te kunnen doen in de QA-verklaring van iedere individuele GLP studie.

 

V:

Voor sommige computerized systems/applicaties verstoort een QA review van e-data en audit trail het operationele proces. Hoe kijkt de IGJ er tegen aan om deze review te borgen via proces of Facility inspectie?

A:

Het type inspecties dat door QA wordt uitgevoerd wordt niet door IGJ bepaald maar door de QA afdeling van het bedrijf. Van belang is dat je aan het eind kunt laten zien dat je als QA de uitvoering van een studie voldoende en adequaat hebt gecheckt. Die verantwoordelijkheid ligt bij QA. De verstoring van de uitvoering van het proces door QA zou minimaal moeten zijn, dat geldt voor alle typen inspecties die QA uitvoert. QA is niet iets extra’s, maar zou juist een integraal onderdeel van dat hele operationele proces moeten zijn waar dus ook QA inspecties bij horen.

 

V:

Is de IGJ binnen de EU ook aan het nadenken over het FDA initiatief “Case for quality and computer software assurance”?

A:

Dit initiatief van de FDA is niet bekend bij IGJ maar op OECD niveau wordt wel gewerkt. aan diverse documenten die wellicht hierbij aansluiten zoalsS bijvoorbeeld een guidance over Good Computational Methods Practice(GCMP) .

 

V:

Dat lijkt dan meer op test guidances dan GLP?

A:

Dat zou kunnen. Er is kortgeleden binnen de OECD een ad-hoc expert werkgroep voor dit onderwerp geformeerd.  In 2018 is een Good In Vitro Method Practices guidance verschenen, over het ontwikkelen en toepassen van in-vitro testen in een omgeving met een kwaliteitssysteem zoals GLP. Het GCMP document zou een soortgelijke guidance kunnen worden.

 

V:
Verwacht je dan dat op basis daarvan de bestaande GLP guidedances een update zullen ondergaan?

A:

Bestaande guidances worden waar nodig vernieuwd. Er is geen enkele indicatie dat de GLP beginselen op korte termijn zouden moeten worden gewijzigd.

 

Dit webinar was goed bezocht door iets meer dan 80 deelnemers. Mensen die nog vragen hebben of feedback willen leveren op dit webinar of die ideeën hebben voor volgende webinars kunnen dat laten weten via een email naar Dit e-mailadres wordt beveiligd tegen spambots. JavaScript dient ingeschakeld te zijn om het te bekijken..

 

In het kader van het besloten en vertrouwelijke karakter van dit webinar is er geen video-opname beschikbaar.