Welkom in de wereld van fase 1 studies”

Circa 25 deelnemers aan het GCP-Café over fase 1 studies werden in het Regardz Berghotel in Amersfoort welkom geheten door Janine Akkermans, lid van de GCP-commissie. Ervaren specialisten uit het veld hebben boeiende presentaties gegeven over wetgeving, farmacokinetiek en QA aspecten van fase 1 studies.

Thijs van Iersel, Senior Director Scientific Affairs & Clinical Pharmacology van PRA Health Sciences opende met een overzicht van de gebeurtenissen tijdens de dramatisch verlopen BIAL studie in Frankrijk uit 2016 waarbij een dode viel en vijf personen met deels ernstige neurologische verschijnselen in het ziekenhuis werden opgenomen. Achteraf bezien valt er het nodige aan te merken op de BIAL studie. Zo waren er wel degelijk signalen uit de preklinische studies die wezen op neurologische toxiciteit, en was het design van de studie onvoldoende specifiek gemaakt voor dit onderzoeksgeneesmiddel. Om dergelijke tragedies te voorkomen is een adequate afweging nodig van alle relevante aspecten door middel van een risk assessment. Thijs liet duidelijk zien wat deze aspecten zijn, namelijk het gevaar (de toxiciteit) van een middel, de gevoeligheid van bepaalde weefsels of organen, de mate van blootstelling (dosering) en de beschermende maatregelen die je daarvoor kunt treffen door middel van het design van de studie. Door veranderingen in de EMA guideline FiH studies zal in protocollen meer aandacht moeten zijn voor bevindingen uit preklinische studies, de eigenschappen van het middel, het toevoegen van ‘sentinel dosing’ in multipele dosis studies, en de hoogte van de maximale dosering. Afwijken mag, het is immers een ‘Guideline’ en geen ‘Rule’, maar alleen met een solide wetenschappelijke onderbouwing. De eerste ervaringen van Nederlandse autoriteiten zijn dat sponsoren in het algemeen vrij goed aan de nieuwe regelgeving kunnen voldoen. Uiteindelijk heeft de BIAL studie geleid tot een revisie van de EMA guideline FiH studies die fase 1 studies veiliger kan maken.

Daarna was het woord aan Jules Heuberger, Senior Clinical Scientist bij CHDR die ons meenam in de farmacokinetiek, oftewel wat gebeurt er in het lichaam met een geneesmiddel. Het doel van het toedienen van een geneesmiddel is een concentratie in de therapeutische range te bereiken; bij een te hoge concentratie is het middel schadelijk, terwijl er bij een te lage concentratie onvoldoende therapeutische werking is. Alle fasen van farmacokinetiek: absorptie, distributie, metabolisme en excretie, en een aantal factoren die deze processen beïnvloeden werden besproken. Bij ouderen en kinderen, obese personen of bepaalde patiëntenpopulaties is bijv. de distributie vaak anders verdeeld door een andere verdeling van de lichaamsopbouw. Ook zijn polymorfismen bekend in de cytochroom P450 enzymen in de lever die tot verschillen in de metaboliseringssnelheid kunnen leiden.

De groepen proefpersonen in fase 1 studies, waarin farmacokinetiek standaard wordt gemeten, zijn klein. De variatie in de metingen kan oplopen tot 30-40%, en dan hebben we het nog over gezonde volwassen vrijwilligers. In fase 2 studies, waar de proefpersonen patiënten zijn, wordt meestal ook farmacokinetiek gedaan en in fase 3 studies soms nog bij een subset van de proefpersonen. Farmacokinetiek bij kinderen verdient ook speciale aandacht omdat een kind niet hetzelfde is als een kleine volwassene. Ondanks de waargenomen variaties geeft farmacokinetiek waardevolle informatie over veilige doseringen van geneesmiddelen in studies en uiteindelijk patiënten.

Stephanie Vogel, Manager Early Phase Quality Management bij Parexel Londen was voor deze meeting speciaal naar Nederland gekomen om ons iets te vertellen over kwaliteit in fase 1 studies. In het VK kunnen fase 1 units zich vrijwillig laten onderwerpen aan MHRA accreditatie. Dat betekent dat de unit elke 2-3 jaar een intensieve GCP-inspectie krijgt waarbij de nadruk sterk ligt op veiligheid van de proefpersonen. Procedures en faciliteiten voor medische spoedgevallen, training van personeel en het kwaliteitssysteem worden doorgelicht. Vervolgens kwam aan bod wat belangrijke elementen van een kwaliteitssysteem zijn in een gespecialiseerde fase 1 unit. Dat zijn er te veel om op te noemen; van groot belang is het houden van overzicht op de projectkwaliteit, en dat kan o.a. door risk-based checks op kwaliteit uit te voeren. Stephanie betrok de toehoorders veelvuldig bij de inhoud door vragen te stellen en op de antwoorden in te gaan. Door de veelheid aan voorbeelden die dit opleverde werd het een levendige presentatie en werd het publiek continu meegenomen in het nadenken over kwaliteit.

We kunnen terugkijken op een inspirerende middag waar veel informatie werd uitgewisseld tussen sprekers onderling en met het publiek. De late nazomer maakte het mogelijk om de netwerkborrel op het zonnige terras van het Berghotel te laten plaatsvinden. Veel dank aan de sprekers en de leden van de DARQA GCP-commissie die deze middag mogelijk hebben gemaakt.